Четверная спіраль днк може виявитися ключем до лікування раку
- Від ідеї до пробірці і життєздатним клітинам
- Зв`язок з підвищеною репликацией ДНК, ракові гени
- Таргетування і захоплення квадруплексного ДНК
22 січня Через 60 років після того, як кембріджські дослідники Ватсон і Крик опублікували своє відкриття «подвійної спіралі» ДНК, молекули життя, інша група дослідників в тому ж університеті опублікувала доказ того, що в людському геномі також існує «четверная спіраль» ДНК, що складається з чотирьох нуклеотидних ланцюгів. Вони сподіваються, що це відкриття приведе до нового покоління таргетних методів лікування раку, які використовують синтетичні молекули, щоб захопити комплексні структури ДНК і тим самим зупинити розмноження ракових клітин.
Шанкар Баласубраманіан, професор хімічного відділення Кембриджського університету і Кембріджського Дослідницького інституту, говорить у своєму звіті: «Ми шукаємо зв`язку між захопленням квадруплексов молекулами і здатністю локірован поділ клітин, що надзвичайно захоплююче».
«Четверний спіраль ДНК може бути ключем до нових способів селективного інгібування розмноження ракових клітин. Підтвердження її існування в людських клітинах - це справжня віха в науці », - зазначає він.
Баласубраманіан з колегами пише про свої відкриття в онлайн-номері "Nature Chemistry".
Назад до змістуВід ідеї до пробірці і життєздатним клітинам
10 років досліджень знадобилося, щоб довести, що спіралеподібні структури з чотирьох нуклеотидних ланцюжків ДНК, відомі як G-квадруплекси, також з`являються в людських клітинах.
Їх називають G-квадруплексамі (структура), Тому що вони утворюються в зонах ДНК, багатих гуаніном, одним з чотирьох базових або будівельних блоків, які закладають генну інформацію (інші три - це аденін, цитозин і тимін).
Команда почала з комп`ютерного моделювання квадруплексов, потім створила синтетичні версії в пробірках, а потім довела, використовуючи флуоресцентні біомаркери, що ці структури існують в реальності в людських ракових клітинах. Хоча G-квадруплекси вже виявлялися раніше в реснитчатих одноклітинних організмах, в людських клітинах їх змогли побачити вперше.
Назад до змістуЗв`язок з підвищеною репликацией ДНК, ракові гени
У своїй статті Баласубраманіан зі своїми колегами також показує, що квадруплекси більшою мірою сконцентровані в генах швидко діляться клітин, наприклад, в ракових клітинах. Він стверджує, що на основі квадруплексов можна створити нові індивідуалізовані протипухлинні ліки. Щоб виявити квадруплекси, провідний автор Гіулі Віффі, дослідник в лабораторії Баласубраманіана, створив білок-антитіло, який зв`язується з ними.
Група змогла побачити в геномі ділянки з підвищеною концентрацією ДНК з четверний спіраллю завдяки тому, що антитіла були помічені флуоресцентними маркерами.
Тоді як ДНК з четверний спіраллю розподілена досить рівномірно по геному людських клітин і циклам їх розподілу, виникає враження, що вони стають більш концентрованими в період «S-фази» циклу ділення клітин. Це момент безпосередньо перед поділом клітини, коли ДНК реплікується.
Це відкриття - важливий крок у дослідженні раку, тому що ключовою характеристикою онкогенов, тобто групи генів, яка стимулює розвиток раку, є те, що вони мутували таким чином, що реплікація ДНК підвищується, що в свою чергу веде до безконтрольного поділу клітин і пухлинному росту. Прискорена реплікація в генах підвищує концентрацію цих комплексних структур.
Назад до змістуТаргетування і захоплення квадруплексного ДНК
Дослідники виявили, що коли вони використовували інгібітор для блокування реплікації ДНК, рівень концентрації квадруплексов падав, що говорить про те, що ДНК - це динамічна, безперервно формується і розформують структура. Вони провели експерименти по таргетування «подвійний» ДНК.
«Ми виявили, що захоплення квадруплексного ДНК синтетичними молекулами може ізолювати і стабілізувати їх, що дає нам здогадку до того, як ми зможемо звести поділ клітин нанівець», - каже Баласубраманіан.
До цього вони виявили також, що легше впливати на надактивний ген з великою кількістю квадруплексного ДНК. Можливо, це означає, що квадруплексного ДНК буде легше захопити в певних ракових генах.
Незважаючи на те, що їм ще багато належить дізнатися, Баласубраманіан і його команда підозрюють, що квадруплексного структури нагадують вузли або сплутані клубки в ДНК під час реплікації. Одне питання, над яким думають учені, - це була якась причина для появи цих комплексних структур.
«Це філософське питання, задумані вони були спочатку чи ні, але вони існують, і природа повинна мати з ними справу. Може бути, таргетіруя їх, ми лише підсилюємо руйнування, які вони заподіюють », - міркує Баласубраманіан.
«Безліч сучасних способів лікування раку атакують ДНК, але незрозуміло, які правила гри. Ми навіть не знаємо, в якому місці геному деякі з них вступають в реакцію. Може, тим самим ми стріляємо з гармати по горобцях », - пояснює Баласубраманіан.
Проте, він називає той факт, що тепер може стати можливим зорієнтувати конкретні ракові клітини, які містять гени з цими характеристиками, і що вони можуть бути більш сприйнятливі до подібного впливу, ніж нормальні клітини, «хвилюючою перспективою».
Дослідження було профінансовано благодійним товариством з дослідження раку Cancer Research UK, чий старший менеджер з наукової інформації, Джулі Шарп, повідомляє: «Це дослідження в подальшому вкаже, як можна використовувати ці нетипові структури ДНК для боротьби з раком - наступним етапом цього процесу буде пошук того , як зорієнтувати їх в пухлинних клітинах ».
Використовуючи новий онлайн метод, вчені суспільства Cancer Research UK недавно виявили 46 нових ракових генів з відомих 479, від яких може бути створено ліки.
Назад до змісту
